Леонард и Шелдон — двое физиков, чьи интеллектуальные способности поражают. Они с лёгкостью разбираются в сложнейших законах мироздания, но обычное человеческое общение, особенно с представительницами прекрасного пола, становится для них настоящим испытанием. Их жизнь, наполненная формулами и экспериментами, течёт размеренно, пока в соседней квартире не появляется новая жительница — привлекательная и жизнерадостная Пенни. Её появление вносит в их привычный уклад неожиданные изменения.
В окружении главных героев есть и другие колоритные персонажи. Например, Воловиц — их друг, который часто вставляет в речь фразы на иностранных языках, в том числе и на русском. Это придаёт его общению особый шарм. А ещё есть Раджеш — ещё один приятель, обладающий одной необычной особенностью: в присутствии женщин он не может произнести ни слова. Эта странность нередко приводит к забавным ситуациям.
